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臨床成績
海外コンパッショネートユース試験（PR001-CLN-006試験）（単群、非盲検、多施設共同、コンパッショネートユース試験、海外データ、2004-2007年） 承認時評価資料：海外コンパッショネートユース試験（PR001-CLN-006試験）
- 【目 的】
- メグルダーゼ®投与後の血漿中MTX濃度を評価することにより、有効性を確認するとともに、MTXの毒性が認められ、他の治療選択肢がない患者に、コンパッショネートユースとしてメグルダーゼ®を提供する。
- 【対 象】
-
MTX・LV救援療法により腎毒性及びMTX排泄遅延が認められた患者149例
・ 中央測定MTX HPLC解析集団：27例
・ 施設内測定MTX解析集団：134例
・ 安全性解析対象集団：149例
- 【方 法】
- メグルダーゼ®投与直前の血漿中MTX濃度が100μmol/L以下の患者には、メグルダーゼ®を1回投与した。血漿中MTX濃度が100μmol/Lを超える患者には、メグルダーゼ®初回投与開始48時間後に2回目のメグルダーゼ®投与を行ってもよいこととした。なお、メグルダーゼ®の投与は50U/kgを5分間かけて静脈内投与した。
＊1患者は、メグルダーゼ®投与開始前からLVの静脈内投与を継続的に受けていることとした。LVの用法及び用量は、1,000mg/m2を6時間ごと、又は試験実施国における標準的な用法及び用量のいずれかであることとした。LVは、メグルダーゼ®投与の2時間前から投与2時間後までは投与しないこととした。メグルダーゼ®投与後は、LV 250mg/m2を6時間ごとに48時間まで静脈内投与することとした。その後は、施設内で測定した血漿中MTX濃度に基づき、LVの投与量を調節可とした
＊22005年11月以降は、1回あたりのメグルダーゼ®の投与量の上限を体重に関わらず2,000Uとした
選択基準
・ 骨肉腫患者で、血中MTX濃度が次の①、②のいずれかを満たす患者：
又はMTX投与開始から48時間後以降：5μmol/Lより高値
②MTX投与開始から12時間後以降：平均消失曲線の2標準偏差より高値かつ腎機能異常＊3あり
＊3血清クレアチニン（sCr）がMTX投与前のベースライン値から2倍を超えて上昇することと定義
＊4sCrが基準値上限の1.5倍を超える、又はクレアチニンクリアランス（CrCl）が60mL/分未満であることと定義
除外基準
※国内におけるメグルダーゼ®静注用1000の承認された用法及び用量は「通常、グルカルピダーゼ（遺伝子組換え） として50U/kgを5分間かけて静脈内投与する。なお、初回投与48時間後の血中メトトレキサート濃度が1μmol/L以上の場合は、初回と同じ用法及び用量で追加投与することができる。」です。
※国内におけるロイコボリン®注3mgのメトトレキサート・ロイコボリン救援療法に対して承認された用法及び用量（抜粋）は「◇メトトレキサート・ロイコボリン救援療法：通常、メトトレキサート投与終了3時間目よりロイコボリンとして1回15mgを3時間間隔で9回静脈内注射、以後6時間間隔で8回静脈内又は筋肉内注射する。メトトレキサートによると思われる重篤な副作用があらわれた場合には、用量を増加し、投与期間を延長する。なお、年齢、症状により適宜増減する。」です。【2021年12月現在】
- 【評価項目】
-
主要評価項目：CIR（Clinically important reduction）＊5達成割合（中央測定）
副次評価項目：血漿中MTX濃度におけるベースラインからの変化率（中央測定、施設内測定）、2回目のメグルダーゼ®投与が血漿中MTX濃度に及ぼす効果（中央測定、施設内測定）、血漿中MTX濃度のリバウンド＊6（中央測定）、CIR達成割合（施設内測定）、メグルダーゼ®投与1日後又は2日後以降の血漿中MTX濃度が1μmol/L以下であった患者の割合（施設内測定）など ＊5CIR：メグルダーゼ®投与8日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中MTX濃度が1μmol/L以下 ＊6 リバウンドの定義：メグルダーゼ®投与後に血漿中MTX濃度が低下した後、ある時点の濃度が最低濃度の2倍を超えて上昇し、当該時点の濃度と最低濃度との差が1μmol/Lを超えること
- 【解析計画】
- 主要評価項目及び全ての副次評価項目について、記述統計量を算出した。主要評価項目である中央測定に基づくCIR達成割合については、CIRを達成した患者数、並びにCIR達成割合及びその95％CI（Newcombe and Altman法によるCI）を用いて要約した。中央測定 MTX HPLC解析集団での血漿中MTX濃度のリバウンドは、記述統計量を用いて要約した。また、施設内測定に基づくCIR達成割合を算出した。施設測定MTX解析集団でのメグルダーゼ®初回投与1日後以降及び2日後以降の血漿中MTX濃度が全て1μmol/L以下であった患者の割合を算出した。施設測定MTX解析集団での血漿中MTX濃度のベースラインからの変化率の経時的推移についても要約した。
患者背景、安全性解析対象集団/中央測定MTX HPLC解析集団
安全性解析対象集団、中央測定MTX HPLC解析集団のベースライン時における患者背景は以下の通りであった。
| 項目 | 安全性解析対象集団 (n=149) |
中央測定MTX HPLC解析集団 (n=27) |
|
|---|---|---|---|
| 年齢中央値、歳［範囲］ | 18.0[0-85] | 16.0[5-84] | |
| 年齢層、歳 | 12歳未満 | 30(20.1%) | 3(11.1%) |
| 12歳以上18歳未満 | 42(28.2%) | 11(40.7%) | |
| 18歳以上65歳末満 | 55(36.9%) | 9(33.3%) | |
| 65歳以上 | 22(14.8%) | 4(14.8%) | |
| 性別 | 男性 | 94(63.1%) | 17(63.0%) |
| 女性 | 54(36.2%) | 10(37.0%) | |
| 不明 | 1(0.7%) | 0 | |
| 体重中央値、kg［範囲］ | 68.20[3.5-155.4] | 67.30[24.8-119.0] | |
| 体表面積＊1中央値、m2［範囲］ | 1.78[0.25-2.70] | 1.76[0.94-2.45] | |
| 診断名 | 骨肉腫 | 44(29.5%) | 12(44.4%) |
| 急性リンパ性白血病 | 34(22.8%) | 3(11.1%) | |
| 非ホジキンリンパ腫 | 33(22.1%) | 6(22.2%) | |
| 原発性中枢神経系リンパ腫 | 27(18.1%) | 4(14.8%) | |
| その他 | 9(6.0%) | 2(7.4%) | |
| 不明 | 2(1.3%) | 0 | |
| MTX | MTX 投与量中央値、g/m2 | 5.00 | 8.00 |
| 投与時間中央値、時間 | 4.0 | 4.0 | |
| ベースラインの血漿中濃度 中央値、μmol/L（中央測定） |
n=24 | n=24 | |
| 37.09 | 37.09 | ||
| ベースラインの血漿中濃度 中央値、μmol/L（施設測定） |
n=133 | n=27 | |
| 27.30 | 44.94 | ||
| LV投与＊2 | 1日以上 | n=114 | |
| 82(71.9%) | |||
| 2日以上 | n=93 | ||
| 57(61.3%) | |||
| 救援療法を実施した患者 | 35(23.5%) | 8(29.6%) | |
| 血液透析 | 21(14.1%) | 6(22.2%) | |
| 血液濾過 | 3(2.0%) | 0 | |
| 薬物治療 | 15(10.1%) | 2(7.4%) | |
| その他 | 1(0.7%) | 0 | |
＊1体表面積の報告値が欠測していた場合は、Mosteller式を用いて算出した
＊2
1日投与量1,200mg以上
メグルダーゼ®初回投与から3日以内の期間中、少なくとも1日又は2日分のLV投与データを有する患者を含む
有効性
中央測定MTX HPLC解析集団27例における結果
■CIR＊1達成割合【主要評価項目】 27例中14例がCIRを達成し、CIR達成割合（95％CI＊2）は51.9（34.0-69.3）％であった。
| CIR達成例 | 中央測定MTX HPLC解析集団(n=27) |
|---|---|
| n(%[95%CI]) | 14(51.9[34.0-69.3)%) |
＊1CIR：メグルダーゼ®投与8日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中MTX濃度が1μmol/L以下
＊2Newcombe and Altman法によるCI
■血漿中MTX濃度におけるベースラインからの変化【副次評価項目】
血漿中MTX濃度（中央値、四分位数）の経時的推移は以下の通りであった。
ベースラインの中央値（37.09μmol/L）から初回投与15分後の中央値は0.16μmol/Lであり、血漿中MTX濃度のベースラインからの低下率（MTX低下率）の中央値は99.30％であった。
投与15分後以降（投与30分後から8日後まで）の全ての評価時点において、血漿中MTX濃度の中央値は1μmol/L未満であり、MTX低下率の中央値は97.34％以上であった。
■血漿中MTX濃度のリバウンド＊1【副次評価項目】 27例中4例（14.8％）に血漿中MTX濃度のリバウンドが認められ、その詳細は以下の通りであった。
| 項目 | 中央測定MTX HPLC解析集団(n=27) |
|---|---|
| リバウンドが認められた患者 | 4(14.8%) |
| 血漿中MTX濃度の最低値からの変化量＊2中央値、μmol/L［範囲］ 1μmol/Lを超えて2μmol/L以下の患者 2μmol/Lを超えて5μmol/L以下の患者 |
1.67[1.439-2.492] 3(11.1%) 1(3.7%) |
| リバウンドまでの時間＊3の中央値、時間［範囲］ | 56.13[48.75-72.08] |
＊1 リバウンドの定義：メグルダーゼ®投与後に血漿中MTX濃度が低下した後、ある時点の濃度が最低濃度の2倍を超えて上昇し、当該時点の濃度と最低濃度との差が1μmol/Lを超えること
＊2変化量は、メグルダーゼ®投与後の最低血漿中MTX濃度からの最高上昇量とした
＊3リバウンドまでの時間は、メグルダーゼ®初回投与からリバウンド基準に該当する血漿中MTX濃度が最初に認められるまでの時間とした
■2回目のメグルダーゼ®投与が血漿中MTX濃度に及ぼす効果【副次評価項目】 メグルダーゼ®投与直前の血漿中MTX濃度が100μmol/Lより高値だった患者のうち追加投与された6例を対象として、メグルダーゼ®初回投与48～49.5時間後に2回目の投与を行った。6例中4例（下表A～Dの患者）では2回目投与直前の血漿中MTX濃度が1μmol/Lより高値（範囲：2.025～3.295μmol/L）であり、2回目のメグルダーゼ®投与による効果を評価することが可能であった。2回目投与後の初回評価時点でのMTX低下率の範囲は14.7～41.7％であったが、4例のいずれも、血漿中MTX濃度は依然として1μmol/Lを超えていた。
| 患者 | 2回目の メグルダーゼ® 投与時間＊1（時間） |
2回目投与前の 血漿中MTX濃度＊2(μmol/L) ［測定から2回目投与までの時間（時間）］ |
2回目投与後の 血漿中MTX濃度＊3(μmol/L) ［2回目投与から測定までの時間（時間）］ |
血漿中MTX濃度 の変化率（％） |
|---|---|---|---|---|
| A | 49.5 | 3.288 [0.75] | 1.883 [22.83] | -41.7 |
| B | 48.02 | 2.334 [23.65] | 1.75[ 0.18] | -25.0 |
| C | 48.3 | 2.025 [0.50] | 1.643 [1.00] | -18.9 |
| D | 48.17 | 3.295 [0.25] | 2.81 [0.33] | -14.7 |
| E | 48.23 | く0.05 [0.00] | く0.05 [1.08] | 0.0 |
| F | 48.0 | 0.406 [0.00] | 0.476 [0.25] | +17.2 |
＊1メグルダーゼ®初回投与からの時間
＊22回目のメグルダーゼ®投与前に測定された最後の血漿中MTX濃度
＊32回目のメグルダーゼ®投与後に測定された最初の血漿中MTX濃度
施設内測定MTX解析集団134例における結果
■CIR＊1達成割合【副次評価項目】 134例中62例がCIRを達成し、CIR達成割合（95％CI*2）は46.3（38.1-54.7）％であった。
| CIR達成例 | 施設内測定MTX解析集団(n=134) |
|---|---|
| n(%[95%CI]) | 62(46.3[38.1-54.7)%) |
■メグルダーゼ®投与1日後又は2日後以降の血漿中MTX濃度が1μmol/L以下であった患者の割合【副次評価項目】 メグルダーゼ®投与後の施設内臨床検査室におけるMTX濃度測定はDAMPA＊による干渉を受けることが予測されたため、メグルダーゼ®投与1日後以降の施設内測定による血漿中MTX濃度、並びにメグルダーゼ®投与2日後以降の施設内測定による血漿中MTX濃度が、全て1μmol/L以下であった患者の割合についても更に評価を実施した。
| 血漿中MTX濃度が1 μmol/L以下であった患者 | 施設内測定MTX解析集団(n=134) |
|---|---|
| メグルダーゼ®投与1日後以降、n(%[95%CI]) | 70(52.2[43.8-60.5]%) |
| メグルダーゼ®投与2日後以降、n(%[95%CI]) | 74(55.2[46.7-63.4]%) |
■血漿中MTX濃度におけるベースラインからの変化【副次評価項目】
血漿中MTX濃度（中央値、四分位数）の経時的推移は以下の通りであった。
ベースラインの中央値（27.30μmol/L）からメグルダーゼ®初回投与15分後、30分後、60分後、120分後及び4時間後の血漿中MTX濃度の中央値はそれぞれ25.00、12.63、44.90、8.15、9.79 μmol/Lであり、MTX低下率の中央値はそれぞれ70.45、0.00、64.49、78.57、86.19％であった。
初回投与1日後及び2日後の血漿中MTX濃度（施設内測定）注）の中央値は1μmol/L未満であり、MTX低下率の中央値はそれぞれ92.19％、95.21％であった。その後の初回投与22日後までの全ての評価時点においても、血漿中MTX濃度（施設内測定）の中央値は1μmol/L未満に維持された。
注）施設内測定（イムノアッセイ法）の血中MTX濃度にはDAMPAが干渉し、血中MTX濃度が過大評価される場合がある
■2回目のメグルダーゼ®投与が血漿中MTX濃度に及ぼす効果【副次評価項目】
施設内測定MTX解析集団において、2回目のメグルダーゼ®投与を受けた患者は29例であり、このうち26例では2回目投与前の血漿中MTX濃度が1μmol/Lを超えていた［範囲：2.1-1,205μmol/L］。
26例中25例では2回目投与後の初回評価時点で血漿中MTX濃度の低下が認められ、MTX低下率の範囲は2.0～91.7％であったが、25例中23例の血漿中MTX濃度は依然として1μmol/Lを超えていた。
メグルダーゼ®静注用1000添付文書（第1版）：12. 臨床検査結果に及ぼす影響（一部抜粋）
12.1 イムノアッセイ法による血中メトトレキサート濃度測定への干渉
安全性
■有害事象
有害事象は安全性解析対象集団149例中131例（87.9％）に、Grade 3以上の事象は108例（72.5％）に発現した。重篤な有害事象は53例（35.6％）に認められ、投与中止に至った有害事象は認められなかった。
有害事象による死亡は18例（12.1％）に認められた。
■主な有害事象（全Grade、10％以上に認められた事象）
| 事象名 | 安全性解析対象集団(n=149) |
|---|---|
| 全Grade | |
| 有害事象発現例数 | 131 (87.9%) |
| 腎障害 | 58 (38.9%) |
| 嘔吐 | 44 (29.5%) |
| 悪心 | 44 (29.5%) |
| 口内炎 | 41 (27.5%) |
| 下痢 | 25 (16.8%) |
■主なGrade 3以上の有害事象（5％以上に認められた事象）
| 事象名 | 安全性解析対象集団(n=149) |
|---|---|
| Grade 3以上 | |
| 有害事象発現例数 | 108 (72.5%) |
| 腎障害 | 40 (26.8%) |
| 嘔吐 | 15 (10.1%) |
| 悪心 | 13(8.7%) |
| 口内炎 | 13(8.7%) |
| アラニン・アミノトランスフェラーゼ異常 | 10(6.7%) |
| 貧血 | 9 (6.0%) |
| 好中球数異常 | 8 (5.4%) |
■重篤な有害事象、投与中止及び死亡に至った有害事象
| 安全性解析対象集団(n=149) | |
|---|---|
| 重篤な有害事象 | 腎障害11例、好中球数異常7例、好中球減少症5例、死亡5例、血小板障害3例、 アラニン・アミノトランスフェラーゼ異常2例、血小板数減少2例、 白血球数減少2例、白血球減少症2例、白血球障害2例、神経系障害2例、傾眠2例、 高尿酸血症2例、低カリウム血症2例、口内炎2例、低血圧2例 |
| 投与中止に至った有害事 | なし |
| 死亡に至った有害事象 | 死亡11例、悪性新生物進行3例、多臓器不全1例、エンテロコッカス検査陽性1例、 好中球減少性敗血症1例、呼吸性アシドーシス1例、急性心筋梗塞1例、 うっ血性心不全1例、敗血症1例、腎障害1例、限局性感染1例、骨髄毒性1例、 粘膜の炎症1例、肺毒性1例、皮膚毒性1例 |