メグルダーゼ^®について

開発の経緯

　メグルダーゼ^®［一般的名称：グルカルピダーゼ（遺伝子組換え）］は、遺伝子組換えVariovorax paradoxusグルタミン酸カルボキシペプチダーゼであり、390個のアミノ酸残基からなるサブユニット2個で構成されるタンパク質である。グルカルピダーゼ（遺伝子組換え）［以下、グルカルピダーゼ］は葉酸アナログであるメトトレキサート（MTX）からカルボキシ末端のグルタミン酸残基を加水分解し、4-deoxy-4-amino-N¹⁰- methylpteroic acid（DAMPA）及びグルタミン酸を生成する作用を有する。

　骨肉腫細胞等の腫瘍細胞では細胞増殖抑制作用を有するMTXを細胞内に能動的に取り込む機構が欠落している。メトトレキサート・ロイコボリン救援療法（MTX・LV救援療法）は、MTXを大量に投与することによって細胞内に受動的に取り込ませ、一定時間後にMTXの解毒剤であるロイコボリン（LV）を投与し、能動的にLVを取り込むことのできる正常細胞を救援する。このMTX・LV救援療法では、低用量MTXでは効果のみられなかった腫瘍に対しても高い抗腫瘍効果が得られる。

　MTX・LV救援療法では、時に尿細管内腔に析出したMTX及び代謝物7-hydroxy-methotrexate（7-OH-MTX）の結晶が沈着し、結晶性腎症として腎機能障害を引き起こすことが知られている。MTXは主に腎臓を介して排泄されるため、腎機能に障害が生ずるとMTXの排泄が遅延し、MTX中毒が起こる。その結果、様々な臓器が高濃度のMTXに長期間曝露されることにより腎臓以外の臓器にも障害が引き起こされる。

　MTX中毒の対処法には支持療法（大量輸液、尿アルカリ化）、LV救援療法、血液浄化療法が行われる。
しかし、これらを施行してもなお、MTX・LV救援療法に伴う重篤で致死的なMTX中毒が発現することがある。また、LV濃度は正常組織細胞への輸送でMTXより有利に競合できるだけの高い濃度でなければならず、血中MTX濃度が高い場合にはLVの解毒作用は強くないことや血液浄化療法によるMTXの除去に関する効果を評価するデータがないことから、上昇した血中MTX濃度を低下させる対処法が求められていた。

　メグルダーゼ^®はMTXを加水分解する酵素製剤であり、海外コンパッショネートユース試験（PR001-CLN-006試験）では、静脈内投与により血中MTX濃度を速やかに低下させる効果が確認されたため、米国でBTG International Inc.により承認申請が行われ、2012年1月に承認された。現在の効能又は効果は「腎機能障害によりメトトレキサートのクリアランスが低下（血漿中メトトレキサート濃度がメトトレキサート用量に特異的なメトトレキサートの平均消失曲線から2標準偏差を超えている）した成人及び小児患者の中毒域の血漿中メトトレキサート濃度（＞1μmol/L）の低下」である。

　国内では医師主導治験2試験が実施され、国内第Ⅰ相試験（CPG2-PⅠ試験）では健康成人男性を対象として安全性及び薬物動態を評価した。国内第Ⅱ相試験（CPG2-PⅡ試験）は、MTX・LV救援療法後にMTX排泄遅延が認められる患者を対象としてMTX低減効果を評価した。更に、CPG2-PⅡ試験の結果の類似性を確認するため、CPG2-PⅡ試験と同様の対象を患者として国内第Ⅱ相試験（OP-07-001試験）を実施した。

　以上の臨床試験データに基づき、製造販売承認申請を行い、2021年9月、以下の内容にて承認された。

特性